Em 1528, uma expedição espanhola naufraga na costa da Flórida, com 600 vidas perdidas. Um sobrevivente, Álvaro Nuñez Cabeça de Vaca, percorre o continente americano em busca de seus companheiros espanhóis. Em vez disso, ele descobre os Iguaçu, uma antiga tribo indígena. Ao longo dos oito anos seguintes, Cabeça de Vaca aprende sobre sua cultura mística e misteriosa, tornando-se um curandeiro e líder. Mas logo este Novo Mundo colide com o Velho Mundo, à medida que os conquistadores espanhóis buscam escravizar os indígenas, e Cabeça de Vaca precisa confrontar seu próprio povo e seu passado.